Эндотелиальная дисфункция главный фактор в патогенезе АГ и атеросклероза
Эндотелий кровеносных сосудов представляет собой не только составляющую единицу (слой) сосудистой стенки, но и, что еще более важно, он является важным звеном сложной регуляции, выполняя множество важных функций в поддержании сосудистого гомеостаза.
За последние 15-20 лет открыто множество важных особенностей эндотелия и знания о нем стали гораздо шире.
Как известно на сегодняшний день в эндотелиоцитах синтезируются вазодилатирующие (сосудорасширяющие) и вазоконстрикторные (сосудосуживающие) факторы, которые в нормальном состоянии находятся в постоянном взаимодействии друг с другом. Любые нарушения между ними способствует формированию сосудистых нарушений.
Таким образом в современном представлении, эндотелиальная ткань должна рассматриваться не только как обменный барьер, для проникновения различных веществ из кровотока в межклеточное пространство и обратно, но и как наиважнейший фактор в регуляции прежде всего сосудистого тонуса и гемостаза.1
Рассматривая патогенез некоторых сосудистых заболеваний, важно помнить, что так называемая эндотелиальная дисфункция присутствует практически во всех случаях. Прежде всего она характеризуется сбоем в функционировании эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, запуском механизмов воспалительного процесса и протромботических свойств.
Эндотелиальная дисфункция связана с большинством форм сердечно-сосудистых заболеваний, таких как
гипертензия,
заболевания коронарных артерий,
хроническая сердечная недостаточность,
заболевание периферических артерий,
сахарный диабет и
хроническая почечная недостаточность.2-4
Стоит отметить, что этот патологический процесс развивается задолго до появления клинической картины того или иного заболевания.
Факторы риска запускающие механизм прогрессирования эндотелиальной дисфункции, можно условно разделить на внешние, к которым относят: стресс, курение, неправильное питание, злоупотребление алкоголем, хроническая интоксикация вредными веществами (токсическое влияние на эндотелий), плохая экология и т.д., и внутренние, которые могут быть связаны с генетическими нарушениями регулирующие обмен веществ в организме, острые или хронические заболевания внутренних органов, оказывающие токсическое действие на эндотелий.
Важными компонентами в механизме развития дисфункции эндотелия является окислительный стресс, повышенный синтез вазоконстрикторов, среди них эндопероксиды, эндотелины, ангиотензин II а также цитокины и фактор некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота. Оксид азота в свою очередь является главным медиатором эндотелийзависимой вазодилатации. Он оказывает ингибирующее действие на такие вазоконстрикторы, как ангиотензин II и эндотелин, а также тормозит агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов, инфильтрацию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, препятствует окислению липопротеинов низкой плотности.5
Процессы окисления ЛПНП имеют важное значение в прогрессировании атеросклероза и напрямую связаны с уровнем тяжести острого коронарного синдрома.6,7,8. Таким образом сбои в процессе синтеза или функционирования оксида являются базовыми для развития и прогрессирования атеросклероза, вазоконстрикции, а также повышения агрегации тромбоцитов, нарушений деления и миграции гладкомышечных клеток.9 Также стоит отметить, что эти процессы в настоящее время до конца не изучены.
Выделены следующие патогенетические формы эндотелиальной дисфункции:10
Вазомоторная форма характеризуется нарушением баланса между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами и играет ведущую роль в развитии системного повышения артериального давления и ангиоспазма локальных форм.
Тромбофилическая форма эндотелиальной дисфункции связана с разбалансировкой тромбогенных и антитромбогенных факторов, которые синтезируются в эндотелиоцитах. Данная форма может развиться при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, опухолевых заболеваниях и приводит к развитию сосудистой тромбофилии и тромбообразованию.
Адгезивная форма эндотелиальной дисфункции развивается вследствие нарушений функций между лейкоцитами и эндотелиоцитами под действием факторов воспаления, цитокинов, тромбина. Ключевым моментом в развитии данной формы является повышение адгезивности эндотелия и бесконтрольная адгезия лейкоцитов. Данный процесс играет важную роль в развитии воспаления при атеросклерозе и других патологических процессах.
Ангиогенная форма эндотелиальной дисфункции тесно связана с нарушением механизмов неоангиогенеза, где важную роль играют факторы, синтезирующиеся непосредственно в эндотелии такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), эндотелиальный фактор роста (EGF). Процесс также связан с нарушением функционирования рецепторов, расположенных на поверхности эндотелия, с которыми взаимодействуют вещества синтезирующиеся другими клетками и регулирующие процессы ангиогенеза (ангиопоэтины, ангиостатин, вазостатин и др.).
Возникает резонный вопрос, как с точки зрения современных медицинских знаний, в частности в сфере клинической фармакологии, можно повлиять с лечебной целью на такой сложный патофизиологический процесс?
Во-первых, в данном направлении ведется очень много исследований и вероятно в будущем мы получим ответы на многие не раскрытые вопросы и сможем более уверенно контролировать этот процесс.
Во-вторых, важное значение в нормализации функционирования эндотелия могут иметь коррекция уровня глюкозы крови, сбалансированная диета, физическая активность и др.
В-третьих, к настоящему моменту доказано, что препараты из группы статинов и ИАПФ напрямую влияют на улучшение эндотелиальной функции.
Важная роль отводится гиполипидемическим препаратам (статинам), поскольку имеются убедительные данные в пользу того, что коррекция показателей общего холестерина и ЛПНП способствует нормализации эндотелийзависимой вазодилатации.11 Благодаря не только способности снижать уровень холестерина крови, данная группа препаратов обладает (как впрочем и ИАПФ) так называемым – плейотропным эффектом, в основе которого лежит протективное влияние на сосудистую стенку, тем самым замедляя прогрессирование сердечно-сосудистой патологии и развитие их неблагоприятных последствий.12,13
Ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (ИАПФ). Данная группа препаратов оказывает явный положительный эффект на состояние сосудистой стенки коронарной системы и системы периферического кровообращения, даже после кратковременного применения.10 Данный эффект ИАПФ достигается механизмами снижения уровня ангиотензина II, антиоксидантными свойствами, увеличением содержание брадикинина, воздействием на фибринолиз и т. д.
Учитывая тот факт, что сердечно-сосудистые заболевания являются коморбидной патологией, при назначении лечения требуется выписка препаратов из нескольких групп для комплексного воздействия и, как следствие, пациенты вынуждены принимать «горсти» таблеток, что негативно сказывается на приверженности к назначенной терапии и провоцируют пропуски приема препаратов, а в некоторых случаях и полный отказ от лечения. Для того, чтобы этого избежать, разрабатываются комбинированные препараты, включающие комбинацию ранее указанных групп.
Например, препарат Эквамер, включает сочетание: Лизиноприл (ИАПФ), Розувастатин (статин) а также Амлодипин (блокатор кальциевых каналов).
Данная комбинация успешно применяется не только в комплексном лечении артериальной гипертензии, но и при коронарной болезни сердца, а также хронической сердечной недостаточности.
Обладая особыми механизмами ангиопротективного действия иАПФ Лизиноприл и статины из разных групп и имеют разное строение, но и тот и другой способны улучшать функцию эндотелия за счет прямого влияния на фермент эндотелиальную NO-синтазу, а также оба они обладают антиоксидантным действием, блокируя отрицательное влияние свободных радикалов кислорода на эндотелиоциты, тем самым тормозят процессы воспаления в стенке сосудов при АГ и атеросклерозе. 14,15,16-18
Резюмируя вышеизложенное, стоит отметить, что эндотелиальная дисфункция сложный и очень важный механизм, который сопровождает кардиоваскулярную патологию, прежде всего это касается артериальной гипертензии, атеросклеротической болезни, сахарного диабета.
Нормализация функционирования эндотелия, должна рассматриваться как базовое мероприятие в поддержании здорового состояния сосудистой стенки и профилактике сердечно-сосудистых катастроф.
Литература:
1. Endemann D.H, Schiffrin E.L. Endothelial Dysfunction J Am Soc Nephrol 2004;15:1983–1992.
2. Цатурян В. В. Дисфункция эндотелия и ее взаимосвязь с другими факторами риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2. Автореф. на соиск. дис. к. м. н. СПб;2004:24.
3. Семидоцкая Ж.Д. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с хроническим гломерулонефритом. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. Сб. мат. Первого объединенного конгресса. М;2002:37.
4. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Consilium medicum. Сердечная недостаточность. 2001;3(2):61–63.
5. Rubbo H., Trostchansky A., Botti H. et al. Interactions of nitric oxide and peroxynitrite with low-density lipoprotein. Biol. Chem. 2002; 383: 547–52.
6. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation. 2004; 109: 27–32.
7. Бокерия Л.А., Голухова Е.З. (ред.) Клиническая кардиология: диагностика и лечение. В 3 т. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН; 2011. Т. 3.
8. Steinberg D., Witztum J.L. Is the oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis? Circulation. 2002; 105: 2107–11.
9. Pattillo Ch.B., Bir Sh., Rajaram V., Kevil Ch.G. Inorganic nitrite and chronic tissue ischaemia: a novel therapeutic modality for peripheral vascular diseases. Cardiovasc. Res. 2011; 89: 533–41.
10. Verma S., Anderson T.J. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation. 2002; 105: 546–9.
11. Deanfield J. E., Halcox J. P., Rabelink T.J. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation. 2007; 115: 1285–95.
12. Forstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur. Heart J. 2012; 33: 829–37.
13. Takemoto M., Liao J.K. Pleiotropic effects of 3- hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 1712–9.
14. Vascular Endothelium. Physiology, pathology, and therapeutic opportunities. Editors Born GV and Shwartz CJ. Stuttgart: Schattauer, 1997.
15. Angiotensin Converting Ensyme Inhibitors: the advance continues. 3 edition by Lionel H.Opie. Author’s publishing house New York, University of Сape Town Press, 1999.
16. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М., 2003.
17. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001. № 9. С. 2–7.
18. Scribner A, Loscalzo J, Napoli C. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol 2003;482:95–99.
